Препарат Пеметрексед Канон от производителя | «Канонфарма»

калькулятор единиц тестостерона

+7 (800) 700-59-99

Бесплатная горячая линия
по эффективности и безопасности препаратов

Связаться с нами

+7 (495) 797-99-54

Офис в Москве

+7 (495) 740-03-81

Производство

Наш адрес:

Адрес офиса в Москве:

107014, г. Москва, ул. Бабаевская, 6
Пеметрексед Канон Пеметрексед Канон

плотная лиофилизированная масса от белого до белого с желто- ватым оттенком цвета.

Назад

Пеметрексед Канон

ЖНВЛП

Внимание! Приведенная ниже информация о препарате не является официальной инструкцией по медицинскому применению. Действующую инструкцию по препарату Пеметрексед Канон вы можете скачать и ознакомиться здесь.

Предыдущие зарегистрированные версии инструкции по медицинскому применению на препарат, а также официальные изменения, внесенные в текст инструкций Вы можете посмотреть на сайте «Государственного реестра лекарственных средств» по адресу https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.

Регистрационный номер: ЛП-007005

Торговое название: Пеметрексед Канон

Международное непатентованное название: пеметрексед

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон препарата 100 мг содержит:

действующее вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат 139,78 мг, в пе- ресчете на пеметрексед 100,00 мг;

вспомогательные веществаманнитол 100,00 мг, натрия гидроксида раствор 10% или хлористоводородная кислота разведенная 10% до pH 6,6-7,8.

1 флакон препарата 500 мг содержит:

действующее вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат 698,90 мг, в пе- ресчете на пеметрексед 500,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 500,00 мг, натрия гидроксида раствор 10% или хлористоводородная кислота разведенная 10% до pH 6,6-7,8.

Описание: плотная лиофилизированная масса от белого до белого с желто- ватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, антимета- болит.

Код АТХ: L01BA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, ко- торый оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолатзависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцеле- вой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолатзависимыми ферментами при биосинтезе ти- мидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолатсвязывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задержи- ваются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормаль- ных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличи- вается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследова- ниях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакодинамика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограни- ченно подвергается метаболизму в печени.

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введен- ной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий систем- ный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличива- ются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неиз- менной в течение нескольких циклов терапии.

Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокине- тические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина В12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Показания к применению

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином показан для пер- вой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатиче- ским немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскокле- точной гистологической формы.

Препарат Пеметрексед Канон в качестве монотерапии показан для поддержи- вающей терапии местнораспространенного или метастатического немелко- клеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистоло- гической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.

Препарат Пеметрексед Канон в качестве монотерапии показан для второй ли- нии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином показан для ле- чения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веще- ствам, входящим в состав препарата;

– Миелосупрессия (абсолютное число нейтрофилов <1500/мм3, число тромбоцитов <100 000/мм3);

– Беременность, период грудного вскармливания;

– Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

– Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

С осторожностью

– При нарушении функции печени;

– При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными мето- дами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вы- зывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становится отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Реко- мендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздер- живаться от половой жизни.

Беременность

Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродук- тивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (см. раздел «Противо- показания»).

Фертильность

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Пеметрексед Канон может проводиться только под наблю- дением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пеметрексед Канон составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения ин- фузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адек- ватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует об- ратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).

Пеметрексед Канон в качестве монотерапии

Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии реко- мендованная доза препарата Пеметрексед Канон составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-днев- ного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пеметрексед Канон

Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортико- стероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перо- рально 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пе- метрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневый период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышеч- ную инъекцию витамина В12 (1000 мкг), далее - по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина В12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.

Наблюдение

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитар- ной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции по- чек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500 клеток/мм3; число тромбоцитов ≥100 000 клеток/ мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и ала- нинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, ACT и АЛТ в ≤5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по коррекции дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основыва- ясь на наиболее низком из гематологических показателях или на максималь- но выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продол- жить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, кото- рые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность Коррекция дозы (мг/м2)
Минимальное абсолютное число нейтро- филов <500/мм3 и минимальное число тромбоцитов ≥50000/мм3 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3, независимо от минимально- го числа нейтрофилов 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3 с кровотечением1 независи- мо от минимального числа нейтрофилов 50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

1 Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в со- ответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксич- ность) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления пока- зателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность1, 2 Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2) Коррекция дозы цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой обо- лочки 75 % от предыдущей дозы 75 % от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпи- тализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Воспаление слизистой обо- лочки 3 или 4 степени 50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) 100 % от предыдущей дозы

1 Согласно критериям NCI СТС;
2 За исключением нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию необходимо прекратить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности1 Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2) Коррекция дозы цисплатина (мг/м2)
0-1 100 % от предыдущей дозы 100 % от предыдущей дозы
2 100 % от предыдущей дозы 50 % от предыдущей дозы

1 Согласно ктритериям NCI CTC
Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается ге- матологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При проведении клинических исследований не было получено данных о по- вышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Дети

Препарат Пеметрексед Канон не предназначен для применения у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При по- казателях клиренса креатинина ≥45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не было установлено взаимосвязи между показателями ACT, АЛТ или об- щего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с по- вышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и (или) повышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3,0 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5,0 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают путем вращения до полного растворения лиофилизата. По- лученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета. Небла- гоприятного воздействия на качество препарата при этом не оказывается. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дальнейшее разведение.
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа разводят до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов).
4. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкциям выше, со- вместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
5. Перед введением раствор препарата необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Если наблюдаются механические включения, раствор не вводят.
6. Раствор для введения необходимо использовать немедленно, так как рас- твор пеметрекседа не содержит антибактериальных консервантов. Раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата подлежит уничтожению.

Меры предосторожности при приготовлении и введении

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухоле- выми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и при- готовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не суще- ствует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались ис- следователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

Побочное действие

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-ки- шечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диа- реи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/ сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Сти- венса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятель- ности (MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1 /10000), с неизвестной частотой (часто- та не может быть установлена на основании доступных данных).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5% пациентов с местнораспространен- ным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее прохо- дивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия; часто - запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - зуд, алопеция.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто – повышенная утомляемость; часто - лихорадка.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мульти- формную эритему и боль в животе.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают наджелудочковую аритмию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбо- цитопения. Нарушения со стороны нервной системы:
часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея без колостомии; часто - диспепсия/изжога.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто - повышение уровня креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто - повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, ин- фекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1% пациентов, вклю- чают повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию. Клинически значимые случаи токсично- сти были схожими у пациентов мужского и женского пола.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкокле- точным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - сенсорная нейропатия.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - сыпь/шелушение.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто – повышенная утомляемость; часто - боль, отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто – нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатини- на в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими кри- териями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, тромбоцитопению, диарею, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнкти- вит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс хими- отерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто - обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органов зрения:
часто - конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто - диспепсия.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:
очень часто - сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто - повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто – повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими кри- териями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень ACT, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явле- ния, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечнососудистых заболеваний.

Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: пан- цитопении; эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишеч- ника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыха- тельной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отеков.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой сте- пени. Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.

]

Постмаркетинговые данные:

Часто - гиперпигментация.
Нечасто - острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препара- тами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в не- которых случаях с развитием некроза конечности.
Редко - случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии (см. раздел «Особые указания»); случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; случаи развития иммуно-опосредованной ге- молитической анемии, анафилактического шока.
С неустановленной частотой эритематозный отек, в основном нижних ко- нечностей, нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев, инфекционные и неинфекционные заболевания дермы, гиподермы и подкож- но-жировой клетчатки (например, острый бактериальный гиподермит, псев- доцеллюлит, дерматит).

Передозировка

Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь.

Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и (или) воспаление слизистой оболочки.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови. Лечение - симптоматическое, включая немед- ленное применение кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками посред- ством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации. Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеме- трекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина. Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалицило- вой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрек- седа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»).

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрексе- дом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миело- супрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов
Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.

Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового заболевания. Следует применять инак- тивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.

Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Особые указания

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) (см. раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа. Перед каждым введением пеметрекседа необхо- димо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор. пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов - ≥100000 клеток/мм3. Снижение дозы в начале очередного цикла осно- вывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином В12, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологиче- ской и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов, принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструк- тировать по поводу приема фолиевой кислоты и витамина В12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отме- чались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степе- ни (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явле- ния со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже име- ющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с други- ми химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большин- ство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Не- обходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симпто- мов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).

Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследо- ваний у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившей- ся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако, оно может не понадобиться.

Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в ком- бинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекват- ная гидратация до и/или после терапии.

Серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе ин- фаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).

Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуиро- ванными вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, по- ловозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется использо- вать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы кон- трацепции во время терапии пеметрекседом (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.

У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.

Флакон препарата с дозировкой 500 мг содержит около 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем содержания натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако отмечалось, что пеметрексед может вызывать повышен- ную утомляемость. Поэтому пациентов, у которых наблюдается повышенная утомляемость, следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.

Дозировка 100 мг: о 240 мг препарата (100 мг пеметрекседа) во флакон ме- дицинский бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 15 мл, укупоренный пробкой резиновой, закатанной колпачком из фольги алюминиевой.

Дозировка 500 мг: по 1200 мг препарата (500 мг пеметрекседа) во флакон ме- дицинский бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 50 мл, укупоренный пробкой резиновой, закатанной колпачком из фольги алюминиевой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года.

Условия отпуска: Отпускают по рецепту.

Производитель: ЗАО «Канонфарма продакшн» Россия, 141100, г. Щелково, Московская область, ул. Заречная, д. 105. Тел.: (495) 797-99-54, факс: (495) 797-96-63. www.canonpharma.ru