Пеметрексед Канон

1 флакон препарата 100 мг содержит:

действующее вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат 139,78 мг, в пе- ресчете на пеметрексед 100,00 мг;

вспомогательные веществаманнитол 100,00 мг, натрия гидроксида раствор 10% или хлористоводородная кислота разведенная 10% до pH 6,6-7,8.

1 флакон препарата 500 мг содержит:

действующее вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат 698,90 мг, в пе- ресчете на пеметрексед 500,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 500,00 мг, натрия гидроксида раствор 10% или хлористоводородная кислота разведенная 10% до pH 6,6-7,8.

Фармакодинамика

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, ко- торый оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолатзависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцеле- вой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолатзависимыми ферментами при биосинтезе ти- мидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолатсвязывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задержи- ваются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормаль- ных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличи- вается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследова- ниях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакодинамика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограни- ченно подвергается метаболизму в печени.

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введен- ной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий систем- ный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличива- ются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неиз- менной в течение нескольких циклов терапии.

Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокине- тические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина В12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином показан для пер- вой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатиче- ским немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскокле- точной гистологической формы.

Препарат Пеметрексед Канон в качестве монотерапии показан для поддержи- вающей терапии местнораспространенного или метастатического немелко- клеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистоло- гической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.

Препарат Пеметрексед Канон в качестве монотерапии показан для второй ли- нии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином показан для ле- чения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

– Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веще- ствам, входящим в состав препарата;

– Миелосупрессия (абсолютное число нейтрофилов <1500/мм3, число тромбоцитов <100 000/мм3);

– Беременность, период грудного вскармливания;

– Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

– Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

– При нарушении функции печени;

– При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными мето- дами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вы- зывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становится отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Реко- мендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздер- живаться от половой жизни.

Беременность

Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродук- тивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (см. раздел «Противо- показания»).

Фертильность

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Терапия препаратом Пеметрексед Канон может проводиться только под наблю- дением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пеметрексед Канон в комбинации с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пеметрексед Канон составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения ин- фузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адек- ватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует об- ратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).

Пеметрексед Канон в качестве монотерапии

Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии реко- мендованная доза препарата Пеметрексед Канон составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-днев- ного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пеметрексед Канон

Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортико- стероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перо- рально 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пе- метрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневый период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышеч- ную инъекцию витамина В12 (1000 мкг), далее - по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина В12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.

Наблюдение

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитар- ной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции по- чек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500 клеток/мм3; число тромбоцитов ≥100 000 клеток/ мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и ала- нинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, ACT и АЛТ в ≤5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по коррекции дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основыва- ясь на наиболее низком из гематологических показателях или на максималь- но выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продол- жить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, кото- рые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

1 Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в со- ответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксич- ность) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления пока- зателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

1 Согласно критериям NCI СТС;
2 За исключением нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию необходимо прекратить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

1 Согласно ктритериям NCI CTC
Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается ге- матологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При проведении клинических исследований не было получено данных о по- вышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Дети

Препарат Пеметрексед Канон не предназначен для применения у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При по- казателях клиренса креатинина ≥45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не было установлено взаимосвязи между показателями ACT, АЛТ или об- щего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с по- вышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и (или) повышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3,0 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5,0 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают путем вращения до полного растворения лиофилизата. По- лученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета. Небла- гоприятного воздействия на качество препарата при этом не оказывается. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дальнейшее разведение.
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа разводят до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов).
4. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкциям выше, со- вместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
5. Перед введением раствор препарата необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Если наблюдаются механические включения, раствор не вводят.
6. Раствор для введения необходимо использовать немедленно, так как рас- твор пеметрекседа не содержит антибактериальных консервантов. Раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата подлежит уничтожению.

Меры предосторожности при приготовлении и введении

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухоле- выми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и при- готовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не суще- ствует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались ис- следователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-ки- шечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диа- реи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/ сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Сти- венса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятель- ности (MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1 /10000), с неизвестной частотой (часто- та не может быть установлена на основании доступных данных).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5% пациентов с местнораспространен- ным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее прохо- дивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия; часто - запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - зуд, алопеция.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мульти- формную эритему и боль в животе.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают наджелудочковую аритмию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбо- цитопения. Нарушения со стороны нервной системы:
часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея без колостомии; часто - диспепсия/изжога.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто - повышение уровня креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто - повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, ин- фекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1% пациентов, вклю- чают повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию. Клинически значимые случаи токсично- сти были схожими у пациентов мужского и женского пола.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкокле- точным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - сенсорная нейропатия.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - сыпь/шелушение.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто – повышенная утомляемость; часто - боль, отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто – нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатини- на в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими кри- териями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, тромбоцитопению, диарею, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнкти- вит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими крите- риями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс хими- отерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто - обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органов зрения:
часто - конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто - диспепсия.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:
очень часто - сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто - повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто – повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими кри- териями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень ACT, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди. Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.