Препарат Терифлуномид Канон от производителя | «Канонфарма»
8 (800) 700-59-99

Бесплатная горячая линия
по эффективности и безопасности препаратов

Связаться с нами

8 (800) 700-59-99

Бесплатная горячая линия по безопасности препаратов

8 (495) 797-99-54

Офис в Москве

8 (495) 740-03-81

Производство

Наш адрес:

Адрес офиса в Москве:

107014, г. Москва, ул. Бабаевская, 6
Терифлуномид Канон Терифлуномид Канон

таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Назад

Терифлуномид Канон

NEW

Внимание! Приведенная ниже информация о препарате не является официальной инструкцией по медицинскому применению. Действующую инструкцию по препарату Терифлуномид Канон вы можете скачать и ознакомиться здесь.

Предыдущие зарегистрированные версии инструкции по медицинскому применению на препарат, а также официальные изменения, внесенные в текст инструкций Вы можете посмотреть на сайте «Государственного реестра лекарственных средств» по адресу https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.

Регистрационный номер: ЛП-007356

Торговое название: Терифлуномид Канон

Международное непатентованное название: терифлуномид

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

в 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:

действующее вещество:: терифлуномид 14,00 мг;

вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 3,50 мг, карбоксиме- тилкрахмал натрия 2,50 мг, крахмал кукурузный 42,00 мг, лактозы моногидрат 76,00 мг, магния стеарат 1,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 10,50 мг;

пленочная оболочка: Опадрай 20А 205027 синий 5,00 мг, в том числе: гипролоза (гидрокси- пропилцеллюлоза) 1,6875 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 1,6875 мг, тальк 1,0000 мг, титана диоксид 0,5500 мг, индигокармин 0,0700 мг, краситель солнечный закат желтый 0,0050 мг.

Описание: таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: селективный иммунодепрессант.

Код АТХ: L04AA

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия
Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооро- татдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким об- разом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен неполностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной си- стеме (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови) Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо- контролируемых исследова- ний прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3 х 109/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в пе- риферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.
В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохра- нялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соот- ветствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90 % пациентов достигли титра антител ≥ 40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2, титры антител ≥ 40 были достигнуты у> 90 % пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77 % пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.
В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамиче- ском исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введе- ние инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител по- сле вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакции гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida Albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберку- лина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.
Влияние на интервал QT В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых до- бровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не пока- зал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%- го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥ 480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было> 60 мс по сравнению с исходным значением. Влияние на функцию почечных канальцев В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанны- ми с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе двух плацебо контроли- руемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлу- номида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС). В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с РРС для приема терифлуноми- да в дозах терифлуномида в дозах 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n= 363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (PC) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-реммитирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма рассеянного склероза (91,5 %), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассе- янным склерозом (3,9 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в иссле- дование составляла 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73 %) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в исследование.
Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного клиниче- ского исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизи- тельно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизительно 8,5 лет) не выявил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.
В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плаце- бо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирова- ния; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего иссле- дованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склеро- зом (1,7%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симпто- мов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не принимало ПИТРС, в течение 2-х лет перед включением в исследование.
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания
В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений PC и устой- чивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2-х или более обо- стрений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ.
Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 обострение в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ го- ловного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым, иссле- дованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38 - 0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтверди- ли эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ- очагами различной давности и локализации.
В рамках исследования TENERE с участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лечения соста- вила 48 недель; максимальная - 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержден- ное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой.
Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8 %), недоста- точная эффективность (3,6 %), другие причины (4,5 %) и потеря для дальнейшего наблюде- ния (0,9 %). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерфе- рона бета-1а составило 30 из 104 (28,8 %). Причинами были нежелательные явления (21,2 %), недостаточная эффективность (1,9 %), другие причины (4,8 %) и невыполнение условий протокола (1 %). Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и п/к интерферону бета-1а в дозе 44 мг в сутки не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-й неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1 % на фоне терифлуномида по сравнению с 44,4 % на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Проведенные исследования показали хорошую переносимость, эффективность и относитель- ную безопасность терифлуномида. В международных рандомизированных плацебо-контролиру- емых исследованиях (TEMSO, TOWER) показано, что применение терифлуномида в дозе 14 мг однократно привело к достоверному снижению частоты обострений более 30% (p <0,001), также подтверждено достоверное замедление прогрессирования (p = 0,03). Эти данные подтверж- дены клинически и МРТ-исследованием.
Полученные данные подтверждают устойчивый положительный эффект терифлуномида в отношении клинических и МРТ-параметров на ранней стадии заболевания. Исследования показали снижение общей годовой частоты рецидивов до 36% и замедле- ние прогрессирования физической недееспособности до 31% у пациентов, получавших те- рифлуномид, по сравнению с группой плацебо. В обоих исследованиях результаты оказались похожими.
В исследовании TENERE было установлено, что эффективность терифлуномида аналогич- на эффективности терапии показанными препаратами, а уровень удовлетворенности пациентов был выше у пациентов, принимавшим терифлуномид.
В исследовании TOPIC, в котором принимали участие пациенты после первого изолированно- го приступа (КИС, клинически изолированный синдром), установлено, что при приеме терифлу- номид риск развития РС снизился на 43%. Риск рецидива или нового очага поражения по МРТ сократился на 35%.
Применение у детей
Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность препарата приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (tmax) составляет от 1 до 4 часов.
Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.
На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95 % равно- весной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концентрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).
Распределение
Терифлуномид в высокой степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после од- нократного внутривенного введения препарата составляет 11 л.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количе- ства метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
Выведение
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неиз- мененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1 % от принятой дозы препарата, причем через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5 % и через почки (с мочой) 22,6 %. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1 % (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.
Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л за- нимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2-х лет.
Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием коле- стирамина по 8 г три раза в день плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.
Если какая-либо ускоренная процедура выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то коле- стирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %. Если пациент отвечал на лечение терифлуномидом, применение ускоренной процедуры выве- дения терифлуномида может привести к возвращению активности заболевания. Фармакокинетика у особых групп пациентов
Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых доброволь- цев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено, несколько причин внутренней вари- абельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31 %).
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакоки- нетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуноми- да. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.

Показания к применению

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Противопоказания

– Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомога- тельных веществ препарата.
– Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд- Пью).
– Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить бере- менность.
– Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контра- цепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлу- номидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»).
– Период грудного вскармливания.
– Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.
– Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
– Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).
– Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.
– Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
– Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. – Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, счита- ется низким.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния те- рифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воз- действие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Применение при беременности и лактации

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у бере- менных женщин. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздействие на репродуктивную функцию.
Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его примене- нии во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности проти- вопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Доступные клинические данные из реестров беременности, клинических исследований, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, поэто- му не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указывают на уве- личение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднамеренным воздей- ствием терифлуномида в начале первого триместра при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, касающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беременности или позднее.
Проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отчетов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтверждают повышен- ную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуноми- да в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведе- ния терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя недостаточное количество зареги- стрированных случаев беременности, небольшую продолжительность воздействия лекарствен- ного препарата в случае зарегистрированной беременности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих лекарственных средств).
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превышает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изменением средств кон- трацепции. В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем прове- дения процедуры ускоренного выведения препарата при первой задержке менструального цикла может снизить риски для плода.
Женщинам, принимающим терифлуномид и планирующим беременность, следует рекомендо- вать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л.
Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация те- рифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, пре- жде чем планировать беременность. После выявления концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, это означает, что риск для плода отсутствует.
Процедура ускоренного выведения терифлуномида
После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с помо- щью одной из следующих процедур:
• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.
Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
После проведения процедуры ускоренного выведения препарата выполняют два отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания полтора месяца между первым вы- явлением в плазме в концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения.
Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными контрацепти- вами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое время по- сле прекращения терапии терифлуномидом.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид Канон составляет 14 мг 1 раз в сутки. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Особые группы пациентов
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
Препарат Терифлуномид Канон необходимо назначать с осторожностью пациентам в воз- расте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не нахо- дящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследова- ниях. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Дети
Безопасность и эффективность терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочное действие

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов - дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравне- ния (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения препарата у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) составила около 672 дней.
Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безо- пасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.
Анализ объединённых данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида один раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось следующих о нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение актив- ности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приво- дящими к прекращению лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция в виде истончения волос, снижения плотности волос, выпадения волос, связанная или не связанная с изменениями структуры волос, отмечалась у 13,5 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение по всей поверхно- сти волосистой части головы (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежела- тельная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3 % пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо контролируемых иссле- дований)
В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ ≤ 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фер- мента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьи- ровало от нескольких месяцев до нескольких лет.
Также при пострегистрационном применении препарата отмечались случаи лекарственно- го поражения печени (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований) - Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9 % паци- ентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5 % при приеме плацебо.
- Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8 % па- циентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0 % при приеме плацебо.
- Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4 % паци- ентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6 % при приеме плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7 % против 2 % в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными ми- кроорганизмами) развивались в 0,2 % случаев в каждой из групп.
При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.
В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюда- лось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (<15 % от исход- ного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов.
Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне про- должающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15 % уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2 %) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10%) было менее выраженным.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии [туннельный запястный синдром]) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9 % пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4 % пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с пери- ферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухо- лей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций.
Астения
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуноми- да в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % соответственно.

Передозировка

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдае- мые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при при- еме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сутки. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фар- макокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисле- ние, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изофер- ментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP)
Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индукто- ра эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлу- номидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, продырявленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активиро- ванного угля, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведе- ние терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерывани- ем печеночно - кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8
Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-крат- ное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предпо- ложить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы
На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних зна- чений Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоногрестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных кон- трацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2
Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Сmах и AUC кофеина (суб- страта изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-вар- фарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или ин- дуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении те- рифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновре- менном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОAЗ)
На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение Сmах и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo те- рифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при од- новременном применении терифлуномида и субстратов ПОАЗ, таких как цефаклор, бензилпе- ницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические ани- оны полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/ВЗ)
На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значе- ний Сmах и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность HMG-CoA редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, то- потекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства ОАТР, особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрек- сат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет по- явления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.
Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6
Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изо- фермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина (субстрата изо- фермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг
До начала лечения следует провести следующие исследования: • измерение артериального давления;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тром- боцитов в периферической крови.
Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара- метры: • артериальное давление;
• активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2-3 раза превышающих ВГН, мониторинг следует проводить еженедельно.
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и опреде- лением количества тромбоцитов в периферической крови.
Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.
Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения терифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови.

Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лече- ния. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.
Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сы- воротке крови в течение 6 месяцев до начала лечения терифлуномидом. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения терифлуномида. Во- прос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда терифлуно- мид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене терифлуномида следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии терифлу- номидом, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на наруше- ние функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При подозрении на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида необходимо досрочно прекратить прием препара- та и начать процедуру ускоренного выведения (см. раздел «Фармакокинетика»), а также проводить еженедельный мониторинг активности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероят- ным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать возобновление тера- пии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации. Кроме случая развития острого гепатита в ходе проведения клинических исследований, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного пораже- ния печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатоток- сическими лекарственными средствами.
Препарат Терифлуномид Канон необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупо- требляющим алкоголем.
Гипопротеинемия
Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией. Артериальное давление
На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необ- ходимо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходимо про- водить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлуномидом.Инфекции
У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходи- мо отложить до полного выздоровления.
В плацебо контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта те- рифлуномида, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необ- ходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полу- выведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры уско- ренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.
Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид Канон, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение терифлуномидом до полного излечения. Прием препарата Те- рифлуномид Канон не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.
Безопасность терифлуномида у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. Скри- нинг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид Канон необходимо пройти соответствующее лечение.
Нарушения функции легких
В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При пострегистрационном применении терифлуномида наблюдалось раз- витие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстициальный пневмонит.
Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления. Интерстициаль- ные болезни легких могут приводить к летальному исходу. Развитие новых или ухудшение суще- ствующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика»). Гематологические нарушения
В плацебо контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лей- коцитов в крови приблизительно на 15 % от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид Канон и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии терифлуномидом необходимо проводить дополнительный мони- торинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.
У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у па- циентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематологических наруше- ний при применении терифлуномида. В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, применение те- рифлуномида и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведе- ния терифлуномида.
Кожные реакции
В ходе клинических исследований терифлуномида не было выявлено ни одного случая раз- вития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при пострегистрационном при- менении препарата.
У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, главным метаболитом которого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза - синдрома Лайелла), прием терифлуномида и лю- бых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел «Противопоказания»).
Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки заболева- ния и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема терифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.
Периферическая нейропатия
У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической нейропатии, т.е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата и проведении проце- дуры ускоренного выведения терифлуномида.
Вакцинация
Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирующим антиге- ном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.
Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия
Поскольку лефлуномид является исходным соединением терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.
Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрес- сивными препаратами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, не изучалось. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интер- фероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеян- ного склероза не изучалась.
Переход на препарат Терифлуномид Канон или с препарата Терифлуномид Канон
На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуно- мида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необ- ходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3-х месяцев после пре- кращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на препарат Терифлуномид Канон.
С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без те- рапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 -го до 2-х месяцев необходи- мо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголи- мода. Начало лечения терифлуномидом в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосто- рожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом Терифлуномид Канон. У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма состав- ляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если при- нято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид Канон в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлу- номид Канон. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности. Лактоза
Поскольку таблетки препарата Терифлуномид Канон содержат лактозу, пациентам с непере- носимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следу- ет принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и пользоваться меха- низмами

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управ- лять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг.

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 40, 42 или 56 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилена или полиэтилентерефталата. Крышка из полиэтилена или полипропилена.
По 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковки по 7, 10 таблеток или по 1, 2, 3, 4 контурных ячейко- вых упаковки по 14 таблеток, или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения: При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска: Отпускают по рецепту.

Производитель: ЗАО «Канонфарма продакшн» Московская обл., г.о. Щёлково, г. Щёлково, ул. Заречная, д. 105; Московская обл., г.о. Щёлково, г. Щёлково, ул. Заречная, стр. 105Б, к. 1; Московская обл., г.о. Щёлково, г. Щёлково, ул. Заречная, стр. 105Б, к. 11; Московская обл., г.о. Щёлково, г. Щёлково, ул. Заречная, стр. 105Б, к. 12 Тел.: (495) 797-99-54, факс: (495) 797-96-63